V šedesátých letech 20. století jsme byli
svědky světové lékové katastrofy. Způsobil ji thalidomid (ConterganÒ), ordinovaný
pro uklidnění a jako hypnotikum těhotným ženám v 1. trimestru těhotenství.
Narodily se tisíce dětí s malformacemi končetin, zejména horních. Několik
let trvající soudní řízení jednoznačného viníka neprokázalo, poněvadž v té
době požadovaná dokumentace pro registraci thalidomidu jako nového léku byla
shledána úplná a nezávadná.
Klinické zkoušení nového léčiva totiž, i
velmi pečlivě a striktně prováděné podle požadovaných předpisů, nemůže odhalit
všechny jeho vlastnosti, protože je omezováno např. výběrem testovaných osob
(těhotenství je důvodem pro nezařazení do klinické studie) a nemožností
současné aplikace jiných léčiv i nízkým počtem pacientů. Preklinické zkoušení
thalidomidu na zvířatech různých živočišných druhů nevyvolalo sebemenší
podezření na teratogenitu. V pokusech na březích králících se později
ukázalo, že dysmelii lze vyvolat podáním thalidomidu pouze v krátkém úseku
10 hodin během 10. dne březosti. Všechny skutečné vlastnosti nového léku se
projeví až ve 4. fázi klinického zkoušení, tj. po zařazení léčiva do klinické
praxe po jeho řádné registraci. Dnes se většina výrobců léčivých přípravků
jistí tak, že pro nedostatek zkušeností prohlašují těhotenství pro svůj lék za
kontraindikaci. Vodítkem při výběru léku těhotným ženám by proto vždy měla být
informace výrobce, zda a proč je možné příslušný lék podávat těhotným, či
nikoli.
Nabídka léků, které se smějí
v těhotenství podávat, je velmi malá. Důvody jsou zřejmé:
1. Účinek
léčiva je neslučitelný s těhotenstvím. Hypotenzivní efekt a-lytik, vazodilatancií (nitritů a
nitrátů) ohrožuje matku ortostatickými kolapsy a plod hypoxií, vazopresivní
účinek sympatomimetik spojený se stimulací srdeční činnosti není žádoucí při
preeklampsii a eklampsii, event. kardiodepresivní účinek např. lokálních
anestetik je spojen s nebezpečím hypoxie plodu, emetický účinek léčiv může
způsobit rozvrat vodního a elektrolytového hospodářství jak u matky, tak u
plodu. Mnohé další příklady neslučitelnosti účinku léčiva s těhotenstvím
lze nalézt téměř v každé kapitole speciální farmakologie. Nemělo by se
rovněž zapomínat na postnatální účinky léčiv podávaných perinatálně. Kyselina
acetylsalicylová a její deriváty a dále nesteroidní antiflogistika, tedy látky
inhibující syntézu prostaglandinů, mohou nejen prodlužovat délku porodu, ale i
vyvolávat poporodní krvácení u matky a nitrolebeční krvácení
u novorozence. Celkově podané opioidy, benzodiazepiny a psychofarmaka
způsobují u novorozence útlum dechu a letargii.
2. U
těhotných mohou nastat změny v distribuci, detoxikaci a exkreci léčiv,
které zvyšují riziko intoxikace. Kombinování léčiv, kdy některé látky
vytěsňují jiné z vazby na plazmatické bílkoviny, může zvyšovat jejich
sérové koncentrace. Vzhledem k tomu, že placenta ve skutečnosti
nepředstavuje pro přestup léčiv do krevního oběhu plodu žádnou bariéru, může
zvýšení koncentrace léčiv v krvi matky znamenat ohrožení plodu až
toxickými koncentracemi. Toto nebezpečí se dále zvyšuje proto, že u plodu
nejsou ještě dokonale vyvinuty detoxikační a exkreční mechanismy, což vede ke
kumulaci léčiv a k dalšímu prohloubení nebezpečí intoxikace. Zvláštní
opatrnost je třeba dodržovat při předepisování léčiv inhibujících izoenzymy
cytochromu P450 (např. amiodaron, cimetidin, erytromycin, fenylbutazon, izoniazid, valproát sodný)
nebo monoaminooxidázy odbourávající katecholové aminy (některá
antidepresiva) nebo i xantinoxidázy (alopurinol). U plodu rovněž ještě
není dokonale vyvinuta hematoencefalická bariéra, proto do jeho mozku snadněji
než u dospělých prostupují liposolubilní látky jako alkohol, barbituráty, benzodiazepiny, celková anestetika,
opioidy aj. Tyto látky v závislosti na dosažené koncentraci reverzibilně
či ireverzibině inhibují excitabilní buněčné membrány. Matce podávaná
aminoglykosidová antibiotika jsou pro plod ototoxická, chlorochin vyvolává u
novorozence hluchotu a retinopatie, thyreostatika způsobují strumu a
kretenismus, antikoagulancia krvácení.
3. Plod
může být vůči léčivu přecitlivělý. Přecitlivělost plodu vůči morfinu je
známým příkladem. Morfin potlačuje až inhibuje neuronální přenos. Nejcitlivější
je dechové centrum. Epidurální aplikace opioidů při porodu je z tohoto
hlediska ideální, protože při většinou spolehlivé analgezii je systémová zátěž
matky a plodu opioidy minimální.
4. Chronické
užívání některých léčiv může vyvolat u plodu lékovou závislost. Projeví se
po narození dítěte abstinenčními příznaky. Léková závislost nenastává jen při
chronickém užívání omamných látek, nýbrž i dalších léčiv. Odvykací léčba
novorozence není snadná, přichází však s šířící se narkomanií stále
častěji v úvahu.
5. Teratogenita
a mutagenita léčiv. Jako teratogeny se označují léčiva, která
způsobují malformace vyvíjejícího se embrya a vrozené vývojové vady.
Vyvolávají změny fenotypu. Důležité je období, kdy jsou tato léčiva podávána.
V období blastogeneze do 17. dne těhotenství malformace nevznikají,
protože buď embryo zanikne, nebo jsou málo poškozené nediferencované
embryonální buňky nahrazeny zdravými a embryo se dále vyvíjí. V období organogeneze
mezi 17. a 90. dnem těhotenství může dojít k poškození buněk,
z nichž se vyvíjejí základy orgánů. Podle období, v němž byl
teratogen ženě podáván, mohou pak nastat různé typy malformací. Podávání
teratogenů v období po ukončení organogeneze již nevyvolává zjevné malformace, může však
způsobit skryté poruchy funkce orgánů a látkové přeměny. Tyto změny se většinou
projeví později (obr. 4.5-1).
Pokud léčiva ovlivňují DNA
v chromosomech a vyvolají změny v uspořádání nukleotidů,
hovoříme o účinku mutagenním. Mohou ovlivnit zárodečné buňky a tím
vyvolat dědičnou změnu genotypu. Známými mutageny jsou především cytostatika
(ochranná lhůta pro oplodnění je u mužů 4 měsíce, u žen 12 měsíců po ukončení
léčby cytostatiky) a imunosupresiva.
Protože se vztah mezi podáváním léčiva a
jeho teratogenitou, event. mutagenitou v praxi prokazuje obtížně (výskyt
spontánních malformací, současné užívání několika léčiv těhotnými, nízká
incidence pro ověření statistickými metodami), používá medicína výraz "suspektní"
teratogeny, event. mutageny. Je jich celá řada: androgeny a anabolika způsobují
virilizaci plodů ženského pohlaví a předčasné zrání skeletu, diethylstilbestrol
pravděpodobně vyvolává adenokarcinom dělohy u dcer v období puberty,
deriváty vitaminu A jsou podezřelé, že vyvolávají malformace koronárních
arterií a velkých cév a rovněž malformace obličejové části lebky, atd.
Teratogenní efekt abúzu alkoholu byl popsán teprve nedávno. Je příčinou
mozkových dysfunkcí, zpomalení růstu, mikrocefalie, sníženého IQ. Vyznačuje se
obličejovými anomáliemi, jako např. krátkými očními štěrbinami, hypoplastickým
horním rtem, krátkým nosem.
Teratogenům, i suspektním, se tedy
v terapii těhotných žen přísně vyhýbáme, pokud možno neordinujeme žádné
léky. Vyžaduje-li zdravotní stav těhotné medikaci, pak volíme zásadně
monokomponentní léčivé přípravky v minimální účinné dávce. Při epilepsii
se za suspektně teratogenní považuje kombinace karbamazepinu s valproátem
sodným a fenobarbitalem nebo fenytoinem. Podávání trimetadionu se vůbec neslučuje s těhotenstvím.
Hladina jednoho používaného antiepileptika se má pokud možno monitorovat a
snížené sérové koncentrace kyseliny listové upravovat medikamentózně. Hypertenze
v těhotenství se bez farmakoterapie rovněž neobejde. Lékem volby je
dihydralazin (při krizi i.v.), event. nitroprusid sodný. Zdá se, že kombinace
s b-blokátory nebo a-metyl-DOPA je z hlediska
bezpečnosti plodu nezávadná.
Medikamentózní léčba má v období
těhotenství svá úskalí. Pokud k ní musíme přistoupit, volíme co
nejšetrnější terapii vzhledem k možným farmakokinetickým
a farmakodynamickým změnám u těhotné, přednostně monokomponentními
léčivými přípravky.